突破CT极限：如何发现早期肺癌的苗头？
张国桢医生在看CT影像
文 | 吴建永（美国乔治城大学医学院神经科学教授）
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肺癌是癌中之王，如果发现得晚患者生存率很低。但是一块癌肿是从一个癌变细胞繁殖发展成不可治愈的一大块（几千万个细胞），中间需要几年的时间。如果能在早期发现并切除微小的癌细胞团（术语叫“0期”和“Ⅰ期”），手术治愈率可以达到100%，术后也不需要放疗化疗。所以早期发现非常小的肺癌肿块是攻克这一不治之症的关键。
但是想早期发现肺癌是非常困难的。我先科普一下困难是什么，再讲一个聪明的克服办法。
要早期发现米粒大小癌细胞团必须用无创的影像检查，比如CT。CT是用X光透过人体组织来成像。X光与可见光不一样，不能用透镜将其聚焦。不能聚焦就不能用透镜叠起来做成显微镜，看清癌细胞和正常组织的区别。由于我们没有X光显微镜，就只能用演皮影戏那样的方法，让光透过组织投射在一个荧光屏上看。这样分辨率就低多了。
现代的CT虽然利用了大量的计算机图像处理算法，但是也只能确认直径10毫米以上的肺癌肿块，这是CT分辨率的极限。而当CT影像小于10毫米时，就很容易与其他非癌肿的影像混淆。一旦看到了，究竟是切还是不切呢？此时医生是非常纠结的。
因此在国际上，把10 毫米的肿块作为手术指征的下限。但是，这时肺内的癌块里已经含有千万左右的癌细胞，很多细胞可能脱落下来，通过淋巴和血液转移到别处，使其成为不治之症。
好，现在讲一个非常聪明的解决方法。此方法已经过几年实践，挽救了上千个病人的生命和他们的家庭（一人绝症，全家崩溃嘛）。在报纸上，称发现这个秘密的人是“东方神眼”。恰巧这位医生是我的表哥，亲戚们都为他骄傲并在微信群中贴出报纸上登的大版新闻（题图）。
我也读了新闻，也为表哥骄傲，但是我心中总是藏着一个问题：X光不能被透镜聚焦是个物理学事实，这是不能被“东方神眼”所改变的。究竟是什么秘密，使肺癌早期诊断突破了CT的极限呢？
为此我特意在祝贺2016新年的电话里问了表哥，他说秘密就包含在“联通”和”移动”两个词中。我明白他不是在给该死的电话公司做广告，而是利用这两个词来科普他的秘密。原来突破CT的分辨率极限发现早期肺癌的方法就像侦查兵通过炊烟来发现敌军。虽然距离远，不可能看见人，但敌人做饭的团团炊烟却有较大目标，把敌军的驻地给暴露了（图2）。
图2. 炊烟暴露了敌营，血管暴露了癌细胞 （插图：陆绮）
这个暴露肺癌的“炊烟”，也是由于癌细胞“做饭”而产生的。原来癌细胞生长得快，需要更多的养料。身体里细胞的养料都是由血管当“快递”送来的。癌细胞在疯狂生长时当地原有的毛细血管远远不足以供给养料。
这时癌细胞就会分泌出几种刺激血管的生物信号，叫“血管生长因子”。附近的毛细血管在血管生长因子的刺激下会出现两个反应，一个叫“联通”，即在癌细胞团块中的血管网膨胀发芽，生长出许多互相联通新枝；另一个现象叫“移动”，就是癌肿外面的血管会向癌细胞块的方向生长、移入肿块内，联通和移动两个效应一起，就提高了局部血液供应、增加了局部的血循环量（图3左）。
图3. 左：血管的移动和联通（插图 ：陆绮）；右：“磨玻璃结节”影像，经病理证实的6毫米的微小肺癌病灶（张国祯教授供图）
低剂量CT 筛查可发现很多的肺内微小结节，通常是数量较多、大小不一、新旧交替、种类复杂、多无特征。特别是其中出现的一种叫“磨玻璃结节”（ground-glass nodule，GGN）可能是癌前期表现，它分泌的血管生长因子可以引起其内部毛细血管大规模增生并互相联通，也可以使其外周的毛细血管移动进入结节内，均具有一定特征，可以通过对 CT增强及影像的后处理识别出来。也就是在 “磨玻璃结节”中显示出肿瘤微血管的移动和联通征象，从而原位腺癌的诊断才能成立（图3右）。
我问他这个聪明想法是怎样冒出来的，他说灵感来自多方面，一部分是在听TED Talks 时产生的。他指的是2010年癌症专家威廉·李（William Li）的Ted Talk［1］。我好奇地找来听，发现李的中心思想是“癌细胞要想形成肿瘤，必须要靠新的血管，因此必定要分泌血管生长因子”。表哥从这报告受到启发，利用血管生长因子造成的影像特征突破了CT早期诊断肺癌的极限。这是典型的“他山之石，可以攻玉”的例子。
表哥说一个科学发现应有5个进程：1、确立事实； 2、寻求依据； 3、判断本质； 4、得出结论 ； 5、实践应用。从李的2010年Ted Talk到表哥的大规模临床实践，只有短短的几年时间。这进程的速度在医学科学中实属罕见。
据统计在2013和2014年，他供职的上海华东医院经胸腔镜手术—病理证实的 0期－Ⅰa期微小肺癌600例，CT诊断的准确性高达95%。最小肺癌病灶仅为4 mm，这在一定程度上改变了将10mm 作为肺癌手术下限的传统模式，改写了世界上关于小于10 mm 的肺癌一律不可以观察的固有认识。将肺癌诊断和治疗的关口前移，大大地提高了肺癌的治疗水平及五年生存率。
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后记：
有关切的读者不免会问，“普通疑似肺癌患者，是不是必须要到上海华东医院检查才可以，或者，其他医院的医生是否知道利用CT检查血管生长的方法？”
我不敢正面回答这一问题。从2015年9月上海《解放日报》的报道看，这个技术里人的因素是很强的。从CT诊断到之后的微创手术切除，然后再用一项叫“充气穿刺”的方法集取病理标本，才能得到显微镜病理确认的“金标准”。因为人的因素太多，所以华东医院用表哥的名字命名了工作室，这个由多学科专家组成“张国桢疑难CT读片暨肺部微小结节诊疗中心” 打破医院科室之间围墙，积多年努力才作出如此成就。这种成功能在其他医院复制吗？
我有个同学前年回北京过春节，顺便做了个体检，结果说是“肺癌”需要立即手术，把两口子差点吓死。还好他们保持了一丝理智，坚持要回美国做手术。结果回美国复查发现是误诊。不难理解，花费天价的诊断和治疗，不仅可能只是误诊，而且可能会带来过度医疗甚至以此牟利的企图。
回到刚才的问题，怎样能把表哥毕生经验的结晶化作人类医疗宝库中的资源，让相关的医生和患者都能受益？我把一些初步想法写在下一篇科普，《当“东方神眼”遇到西方神探》之中。
本文插图由陆绮（美国韦恩州立大学医学院）制作。
参考文献
［1］https://www.ted.com/talks/william_li?language=en
［2］http://newspaper.jfdaily.com/jfrb/html/2015-09/14/content_131046.htm
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